免疫神经精神病学-脑疾病的新视角「研究综述 」

免疫过程在中枢神经系统的稳态、恢复力和脑储备中起着至关重要的作用。我们的认知和社交能力依赖于免疫反应的高度敏感和微调平衡，包括先天免疫和适应性免疫。

自身免疫、慢性炎症、感染和心理社会压力都可能导致高阶网络的破坏。然而，不仅仅是经典的神经炎症性疾病，如多发性硬化症和自身免疫性脑炎，都是由影响中枢神经系统功能的免疫失调引起的。

最近的研究表明，类似的过程也涉及精神分裂症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍和抑郁症等精神疾病。这些疾病的常见途径包括小胶质细胞激活、促炎细胞因子、分子拟态、抗神经元自身抗体、自我反应性T细胞和血脑屏障紊乱。

这些发现挑战了我们对神经和精神疾病的传统分类。需要新的临床路径来识别表型独特但与病原相关的神经精神疾病亚群，并为基于机制的免疫治疗铺平道路。神经学家和精神病学家的专业知识的结合将促进这些途径转化为临床实践。

免疫系统和神经系统之间的相互作用在广泛的神经和精神疾病领域受到越来越多的关注。随着这两个领域疾病的共同途径出现，神经和精神疾病之间的传统界限正在变得模糊。

关于免疫系统在中枢神经系统功能和疾病中的作用的新发现，以及免疫疗法的巨大发展，使这一课题引起了极大的兴趣。这项迅速发展的研究不仅为疾病和治疗目标提供了新的视角，而且为神经精神疾病的脑储备和恢复能力提供了新的方向。

炎症中的认知表现

先天免疫和适应性免疫对中枢神经系统的稳态至关重要。因此，健康中枢神经系统功能所必需的免疫细胞、神经元和胶质细胞平衡的紊乱可能会改变认知能力(图1a)。低度炎症和炎症反应感染可以改变认知表现。通过小胶质细胞或侵入巨噬细胞识别病原体相关或损伤相关分子模式以及随后的吞噬细胞或细胞因子产生，代表中枢神经系统的先天免疫反应，必须与适应性免疫细胞的抗原特异性反应区别开来。

图1  免疫系统和CNS之间的相互作用

伴有炎症紊乱的神经精神疾病。免疫功能障碍在发病机制中与广泛的神经精神疾病关系，已有广泛的研究。本文主要关注以下疾病：

•多发性硬化症

•视神经脊髓炎谱系障碍

•自身免疫性脑炎(副肿瘤性、特发性或由感染引发)

•精神分裂症

•自闭症谱系障碍

•抑郁症

•双相情感障碍

•痴呆症，尤其是阿尔茨海默病

此外，免疫机制可能导致许多其他疾病。这些疾病包括:

•髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体谱障碍

•慢性炎症性视神经炎

•拉斯穆森脑炎

•susac综合症

•中风

•帕金森病

•肌萎缩侧索硬化症

•亨廷顿病

•强迫症

•焦虑症

•饮食失调

自身免疫

非特异性炎症过程是低级别炎症的基础，但神经炎症也可由自身免疫驱动。自身免疫反应可以是抗体驱动的，也可以是细胞驱动的。

根据自身抗原的不同，自身免疫反应可以通过主要组织相容性复合体(MHC) II类表达抗原。自身免疫反应可以随着感染而发生，而分子模拟可以证实这些反应。先天免疫和适应性免疫机制在自身免疫中发挥作用。我们对自身免疫反应和神经精神疾病的了解主要是基于特定的疾病。

免疫精神病学——一个新兴的领域

自身免疫性精神病的概念已经成为神经(自身免疫性脑炎)和精神(精神病)疾病之间一个引人注目的例子。由于缺乏特异性标记物，免疫精神病学这一新兴领域的研究目前主要集中在炎症的系统测量上。越来越多的研究已经确定了亚组患者的非特异性炎症紊乱，但对特异性致病途径的了解仍然匮乏。

一个重要的概念是，免疫精神疾病涉及一种普遍过度激活的免疫系统。一般而言，免疫系统的过度激活被认为会增加大脑的易感性，增加在晚年遭受第二次打击时出现精神症状的风险。从流行病学的角度来看，这一假设得到了精神疾病(如精神分裂症、抑郁症和焦虑症)与系统性自身免疫性疾病之间联系的支持，病例报告同样支持这一假设。

一个突出的例子是，一个人从患有精神分裂症的兄弟那里接受了干细胞移植，结果患上了严重的精神病，这表明过继免疫移植起了一定作用。此外，对精神分裂症，抑郁症，自杀意念和创伤后应激障碍等疾病中细胞因子谱的广泛研究揭示了主要的促炎标志物，特别是IL-6，IL-2受体，IL-1β， IL-17A和C-反应蛋白（CRP）的广泛调节异常。几项研究发现，血清炎症标志物水平与疾病严重程度呈正相关，与认知能力呈负相关。

先天中枢神经系统免疫隔室的变化也与精神疾病有关。小胶质细胞功能的过度上调或下调都会产生不利影响。例如，小胶质细胞信号通路的遗传缺陷会导致大脑回路的异常发育和神经精神症状，如遗传性弥漫性脑白质病(HDLS)。小胶质细胞功能在晚年可能受到社会心理和环境因素的干扰。例如，在小鼠模型中，伴有抑郁行为的慢性压力与海马小胶质细胞的丢失有关。

相比之下，抑郁症和精神分裂症与PET测量的小胶质细胞活性增加有关，而这种活性的增加可以用来鉴别疾病恶化的高风险患者。虽然对人类小胶质细胞的激活只进行了间接的研究，但人们认为早期生活的挑战会“启动”小胶质细胞，并增强它们对随后炎症刺激的反应。

一个重要的发现是，许多免疫因素在产前都会产生影响，这一发现促使人们使用所谓的母体免疫激活模型来研究啮齿动物的ASD和精神分裂症。在该模型中，IL-6被认为是影响胎儿大脑发育炎症反应的关键介质。在小鼠中，后代自闭症样行为需要母体TH17细胞RORγt阳性和IL-6下游的IL-17a。在随后的研究中，ASD发病机制已被提出，其中抑制性中间神经元网络的TH17-依赖性丧失导致初级躯体感觉皮层皮层激活增加。

2017年发表的一项研究提供了证据，证明母体肠道共生细菌在母亲体内产生IL-17a中发挥了作用。这些发现支持肠道-免疫-脑轴的观点，该轴与经典自身免疫有关(例如调节MS118中肠道细菌促炎和调节性T细胞之间的平衡)。在啮齿类动物中，母体免疫激活在ASD中的作用在转录组水平得到了证实，其中母体的免疫激活导致参与发育过程的基因的胎儿大脑表达失调。尽管动物研究提供了概念证明，并与神经免疫功能障碍疾病(如多发性硬化症)的研究结果一致，但所描述的机制在人类身上似乎是可信的，但仍然是推测性的。

细胞因子信号传导不是影响发育中胎儿大脑的母体免疫的唯一方面，B细胞介导的免疫反应和抗体的产生也会产生影响。例如，在一项流行病学研究中，在患有自闭症儿童的母亲血清中检测到了胎儿脑组织抗体，而在健康儿童的母亲血清中却没有检测到。在动物研究中，从ASD患儿的母亲提取73 kDa和37 kDa IgG，并给怀孕的恒河猴静脉注射，导致恒河猴后代的社会行为异常。这些抗体的靶点包括具有神经发育功能的蛋白，如接触素相关蛋白样2 (CASPR2)。尽管目前还不清楚这些母体抗体影响胎儿的确切机制，但在人类身上的发现和过继转移研究表明，母体抗体的胎盘转移有助于疾病的发展，至少在患者亚组中是这样的。

以上讨论的大多数免疫功能障碍的基础都是异常的基因调控，在全基因组关联研究的荟萃分析中，证实了多基因对几种严重精神疾病风险的贡献，其中MHC是最相关的共享风险基因位点。MHC中的基因参与生理过程，包括CNS发育和体内平衡，在与神经精神疾病相关的基因座中很常见。

尽管我们对精神疾病发病机制中涉及的免疫通路的理解才刚刚开始，但免疫精神病学的新兴领域为所讨论的疾病提供了新的研究方向。甚至早期的进化过程，如人类内源性逆转录病毒序列可能通过反复感染整合到基因组中，也被发现与神经和精神疾病有关，因此很明显，功能障碍的过程发生在祖先、母体和个体层面。

新的临床方法

随着人们越来越多地认识到免疫细胞在中枢神经系统稳态中具有多方面的作用，甚至在健康的大脑中，中枢神经系统是免疫特权场所的观点也发生了转变。神经免疫相互作用的机制方面已被揭示，包括外源性诱导的适应性免疫和神经元与CNS驻留小胶质细胞之间的相互作用。星形胶质细胞参与的研究较少，但正成为研究的热点。

免疫系统与脑疾病的关系已经被报道了几十年，最初是在病例报告中，但后来在流行病学研究中。迄今为止，对精神疾病免疫系统的研究主要集中在炎症的经典标志物上，如血清中的CRP和红细胞沉降率（ESR）、血清TNF或IL-6，而通常缺乏更敏感或特异性的标志物。达到高度敏感平衡的炎症水平似乎是健康所必需的。因此，任何干扰不仅会对局灶性神经系统症状产生不利影响，而且更重要的是对高阶网络功能造成有害影响。

随着神经系统疾病和精神疾病免疫学病因学的发现，传统的神经系统疾病分类方法受到越来越多的挑战。为了开发有前途的精神疾病的免疫治疗方法，我们提出新的诊断途径(图3)。在这个算法中，个体出现新的神经精神症状，如认知和行为障碍、癫痫发作和精神错乱，必须检查血液、脑脊液和成像标记的炎症。在作出治疗决定时，必须考虑经典神经炎症性疾病患者的精神症状。如果有任何阳性炎症的迹象，应讨论免疫调节治疗。

图3 新发神经精神症状患者的建议临床路径

结论

几十年来，甚至几百年来，在医学史上，神经精神疾病一直是根据现象学的标准来诊断和分类的。本文所讨论的研究结果提供了新的视角，并表明有必要根据发病机制对神经精神疾病进行未来的分类，至少对亚组患者是这样。

在此背景下，诊断算法应将患者分为炎症性和非炎症性亚组，以帮助做出个性化的治疗决策。例如，未来对神经精神疾病的理解可能不再将它们划分为描述性实体，如多发性硬化症、视神经脊髓炎光谱障碍、自身免疫性脑炎、精神分裂症、ASD和双相情感障碍，而是将它们划分为致病性实体，如自身免疫性抗体介导或T细胞介导的大脑疾病。

虽然免疫参与神经精神疾病的知识已经出现了数年，但对这些疾病患者的临床管理的必要改变几乎没有实施。此外，许多问题仍然没有解决，例如为什么明显相似的机制导致临床不同的疾病，以及免疫紊乱是否总是某些疾病的原因，或者有时是后果？接下来的工作将需要神经学家和精神病学家合作，以促进免疫神经精神病学新领域的发展。

参考文献

Pape K, Tamouza R, Leboyer M, et al. Immunoneuropsychiatry—novel perspectives on brain disorders[J]. Nature Reviews Neurology, 2019: 1.

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